A cura del Dott. Pierpaolo Piras, Specialista in Otorinolaringoiatria e componente del Comitato per lo Sviluppo di Mondo Internazionale APS
Recentemente, nella più affermata letteratura scientifica è apparsa un’interessante comunicazione sulla terapia delle neoplasie maligne. E’ emersa una molecola farmacologica innovativa chiamata in sigla “AOH1996”, che sembra avere una modalità d'azione efficace e selettiva sulle cellule dei tumori maligni.
L'obiettivo chiave della AOH1996 è l’azione bloccante esercitata su una proteina presente all’interno di ogni cellula umana chiamata “PCNA”, acronimo tratto dalla sua vecchia denominazione di “antigene nucleare cellulare proliferante".
La struttura
Se si osserva il legame chimico specifico, si potrà osservarla strutturalmente all’interno della cellula: si tratta sinteticamente di tre proteine PCNA capaci di legarsi chimicamente e saldamente tra loro in guisa tale da circondare fisicamente ad anello ogni singolo filamento di DNA.
L’esterno di questo anello presenta punti di legame chimico con numerose altre proteine coinvolte nel processo della replicazione cellulare (come ad esempio il DNA polimerasi epsilon), nella riparazione del DNA ed altro ancora.
Tale attività metabolica la fa sembrare una proteina piuttosto importante. Infatti, il PCNA è essenziale nel cruciale processo della fisiologica replicazione cellulare ed è stato notato primitivamente come qualcosa che è stato espresso con particolare evidenza nei nuclei delle cellule durante la sintesi del DNA, nella fase di preparazione alla divisione cellulare.
Questo avvenimento fa emergere un conflitto fondamentale nella vita e sopravvivenza di una cellula, anche se è di natura neoplastica: il DNA viene costantemente trascritto (letto nell'RNA per la successiva traduzione in proteine e/o per altri usi metabolici) e vi sono un numero molto alto di proteine e processi coinvolti in questa dinamica intracellulare.
La replicazione cellulare
E’ un processo completamente diverso, che coinvolge un numero elevato di proteine le quali discendono tutte dal DNA in ogni suo singolo frammento (poiché l'intero genoma viene copiato integralmente per la futura cellula figlia).
La replicazione isolata
Secondo un rigoroso punto di vista sulla replicazione cellulare, sarebbe funzionalmente più sicuro che tutto il DNA del genoma fosse rinchiuso in una sorta di caveau dove nulla possa alterarlo fino al momento nel quale sia necessario produrne una copia, ma questo è strutturalmente impossibile: giorno per giorno (e anche minuto per minuto) la biologia cellulare richiede azioni continue eseguibili solo con il medesimo DNA.
Le cellule tumorali
Le cellule neoplastiche, la gran parte delle quali si replicano continuamente, ovvero senza interruzioni di sorta, sono sottoposte a particolare stress biologico nel processo replicativo e numerosi tra i protagonisti terapeutici anti-neoplastici sono chemioterapici che interferiscono proprio lungo tali percorsi biologici di replicazione e di riparazione del DNA che avvengono all’interno della cellula.
Da circa dieci anni è nota l’esistenza di piccole molecole e/o peptidi (frammenti proteici) che penetrano nelle cellule come ligandi del PCNA.
Il ruolo dell’ AOH1996
Tale molecola ad effetto anti neoplastico è un tradizionale legante ad azione diretta di piccole molecole proteiche selettive per il “caPCNA” rispetto al tipo normale, il che è un vantaggio molto interessante, del quale rimane ancora poco da svelare.
I centri attivi in questa ricerca stanno lavorando da diversi anni per convalidare tale meccanismo terapeutico.
Da un punto di vista meccanico , la AOH1996 stabilisce diversi legami con l’enzima RNA polimerasi II e col metabolismo della Cromatina, causando la rottura della doppia elica del DNA.
Il che è proprio il tipo di avvenimento capace letteralmente di distruggere il corretto e complesso processo di replicazione di una cellula tumorale, esercitando quindi un grande e decisivo effetto terapeutico.
E’ il classico esempio di una deliberata amplificazione del conflitto che può accadere tra la trascrizione e la replica del materiale genetico: le cose si ingarbugliano così tanto da alterare tutto il complesso trascrizionale che accompagna la replicazione cellulare.
Il nuovo e principale documento di tale ricerca evidenzia i test di tossicità preclinici esercitati su due specie animali (topi e cani), che è ciò di cui si ha necessità per arrivare ai test sull'uomo. Per quanto riguarda l'efficacia clinica, nelle prove cellulari la concentrazione necessaria per l'inibizione della crescita tumorale risulta del 50% su 70 diverse linee cellulari. Mentre non ha mostrato effetti tossici su varie linee non cancerose fino alla dose di 10 micromoli.
Le cellule colpite dall’ AOH1966 mostrano un arresto quasi immediato del ciclo cellulare, stress biochimico profondo nella fase di replicazione, apoptosi (morte cellulare programmata) e così via.
Inoltre, la somministrazione di AOH1996 insieme ad altri noti agenti chemioterapici ha reso le cellule molto più sensibili alla terapia.
Mostra anche l'arresto della crescita negli xenotrapianti ovvero nei trapianti di organi e cellule provenienti da una specie diversa dall'uomo.
Il composto è entrato in una sperimentazione di Fase I (EBM) nell'uomo sulla base dei dati di cui sopra, e non si vede l’ora di passarlo alla Fase II, dove sarà senza dubbio utilizzato in combinazione con diverse terapie innovative già entrate nell’uso terapeutico.
Si spera che i tumori umani si dimostrino vulnerabili a questa nuova modalità di attacco nella terapia anti neoplastica e che non siano nemmeno in grado di mutare attorno ad essa con nuove forme di caPCNA troppo rapidamente.
Particolarmente interessante sarà anche il confronto con l'agente peptidico di cui si accenna sopra.
E’ vicino il giorno in cui ne sapremo meglio e di più.
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