I vaccini a DNA aprono la strada della terapia vaccinica contro il cancro

A cura del Dott. Pierpaolo Piras, Specialista in Otorinolaringoiatria e componente del Comitato per lo Sviluppo di Mondo Internazionale APS

Nel 2013, la rivista Science, dichiarò che l’immunoterapia per il trattamento del cancro sarebbe stata un’autentica rivoluzione in campo medico. Fino ad oggi la ricerca scientifica sull’ immuno-oncologia ha rivoluzionato il trattamento del cancro aprendo nuove opportunità per lo sviluppo di ulteriori metodi di sperimentazione e vaccinazione.

Grazie anche all’enorme investimento occorso nella ricerca di un vaccino per il COVID, i vaccini antineoplastici basati sul DNA hanno dimostrato di essere un approccio più che promettente per ottenere l’attivazione del sistema immunitario nella terapia e profilassi contro le neoplasie maligne.

Al momento, la letteratura scientifica evidenzia che nelle varie fasi sperimentali della ricerca le immunizzazioni effettuate con DNA plasmidico (specifici frammenti di DNA) hanno mostrato un profilo di sicurezza farmacocinetica favorevole. Inoltre si verifica l'induzione biologica di risposte immunitarie positive, generalizzate e personalizzate negli esperimenti clinici relativi alla fase iniziale della sperimentazione vaccinica.

Al momento attuale questi vaccini devono essere ancora perfezionati in quanto presentano alcune limitazioni per il loro utilizzo nella profilassi, riconoscibili come tali in termini sia di immunogenicità che nei confronti della eterogeneità biologica degli individui. Pertanto essi richiedono ulteriori avanzamenti e perfezionamenti.

Gli aspetti tecnologici (le nanoparticelle)

La tecnologia dei vaccini a DNA si è concentrata soprattutto sul miglioramento dell’efficacia e delle modalità della loro somministrazione, con sviluppi positivi e ancora di più paralleli su quanto attiene ai sistemi di somministrazione basati sull’uso di nanoparticelle e nelle tecnologie di editing genetico.

In particolare, quest’ultimo approccio si è rivelato molto promettente nel migliorare e personalizzare la risposta immunitaria verso la produzione definitiva di un vaccino.

La letteratura scientifica descrive non poche strategie per migliorare l’efficacia dei vaccini a DNA.

Esse comprendono la selezione sempre più precisa di antigeni appropriati in senso immunogenetico, l’ottimizzazione dell’inserimento in un plasmide nel contesto del materiale vaccinale, lo studio di combinazioni di vaccini diversi della stessa specie tramite sofisticate strategie convenzionali e ancora altre terapie, anche quest’ultime mirate.

I risultati

Le terapie combinate hanno attenuato le attività immunosoppressive nel microambiente patologico neoplastico e migliorato la capacità offensive delle cellule immunitarie – specie alcuni ceppi di linfociti T - deputate alla distruzione selettiva delle cellule neoplastiche.

Questa breve recensione fornisce una panoramica dell’attuale quadro dei vaccini a DNA in oncologia e si concentra su nuove strategie, comprese le terapie combinate già consolidate e quelle numerose ancora in fase di progettazione e sviluppo sperimentale.

Le sfide sul tappeto che oncologi, scienziati e ricercatori devono superare sono quelle di stabilire la validità dei vaccini a DNA come una soluzione antineoplastica con connotati innovativi e all’avanguardia.

Viene inoltre sottolineato l’approccio avanzato della ricerca per sconfiggere il cancro insieme alle implicazioni cliniche degli approcci immunoterapeutici e la necessità di poter utilizzare biomarcatori predittivi dei possibili risultati.

I centri di ricerca – quasi tutti negli USA - hanno ulteriormente cercato di estendere il ruolo delle cosiddette “trappole” extracellulari, costituite da leucociti neutrofili (NET), ai vaccini a DNA.

In definitiva, il perfezionamento e l’ottimizzazione dei vaccini a DNA consentirà di sfruttare la naturale capacità del sistema immunitario di riconoscere ed eliminare selettivamente le cellule tumorali. A cose fatte sarebbe una straordinaria rivoluzione nella cura vincente del cancro.

Aspetti terapeutici

Il cancro è il termine che suscita più trepidazione in tutto il thesaurus della medicina scientifica. Una diagnosi accurata e precoce dei tipi di cancro e dei loro stadi di sviluppo diventa essenziale poiché i regimi di trattamento sono distinti da caso a caso.

La terapia abituale del cancro comprende la chirurgia, la radioterapia e la terapia farmacologica sistemica, isolatamente o in diversa combinazione fra di loro.

La terapia antitumorale è sempre stata citotossica. Ma talvolta si rivela proprio non più tollerabile per i pazienti e non fornisce alcuna protezione immunitaria permanente.

Siamo entrati in un’era nella quale la parola cancro è divenuta responsabile di quasi un decesso su sei nel mondo occidentale.

Secondo le pubblicazioni dell’Organizzazione della Sanità (OMS), il dato epidemiologico globale per l’anno 2022 il numero di decessi per cancro è stato di circa 9,9 milioni. Di questi, 5,5 milioni erano maschi, superando le donne dell'11%. Inoltre la prevalenza delle neoplasie maligne è aumentata, raggiungendo un picco di circa 1,93 milioni nel 2022.

Ciò che è interessante notare è che i tassi aggiustati per età dimostrano anche una diminuzione della mortalità per cancro nonostante i notevoli aumenti della sua incidenza, dei nuovi casi e dei decessi dovuti alle neoplasie, dall'inizio di questo secolo.

Per rendere più significativa questa diminuzione della mortalità per cancro, la comunità scientifica ha necessità di compiere ulteriori ed importanti passi in avanti. I vaccini a DNA sono candidati ad essere uno di questi.

Il meccanismo d’azione

Per comprendere il meccanismo del vaccino a DNA, dobbiamo in premessa comprendere la relazione biologica e funzionale vigenti tra il sistema immunitario e il processo neoplastico: ovvero tra il microambiente tumorale ad azione immunosoppressiva(TME) e le linfocellule della serie T antitumorali.

La TME è costituita da reti composite di cellule, che tipicamente includono anche cellule tumorali, un'ampia varietà di cellule immunitarie, cellule stromali, vasi sanguigni, la matrice extracellulare e numerose altre proteine regolatrici presenti nei tessuti e nel sangue.

Nella malattia neoplastica le cellule tumorali sopravvivono eludendo la sorveglianza immunitaria dell’organismo all’interno della TME, generando un ambiente ad effetto immunosoppressore attraverso vari meccanismi.

Le reazioni antineoplastiche mediate dalle linfocellule T contro le cellule tumorali comportano fondamentalmente i seguenti passaggi: (a) Arresto di neoantigeni rilasciati da cellule tumorali morte da parte di cellule presentanti l'antigene (APC); (b) Presentazione degli antigeni catturati alle cellule T; (c) reazione delle cellule T contro antigeni tumorali (TA); (d) Avanzamento delle cellule T effettrici verso il locus tumorale; (e) Infiltrazione tumorale da parte delle cellule T; (f) Riconoscimento e legame delle cellule T effettrici ai TA; (g) Distruzione delle cellule tumorali da parte delle cellule T antigene-specifiche.

Normalmente, l’attivazione delle cellule T contro gli antigeni tumorali richiede due segnali: il riconoscimento dell’antigene tumorale e i segnali costimolatori da parte delle cellule APC dell’immunità naturale.

CTLA-4 e CD-28 sono i codici scientifici dei recettori delle cellule T strutturalmente omologhi e condividono i costimolatori B7-1 e B7-2.

A causa della complessità biologica dell’ambiente tumorale (TME) e dell’abilità delle cellule tumorali nell’eludere l’immunità normale dell’organismo, i meccanismi di protezione del corpo falliscono.

E’ proprio qui che entra in gioco la terapia immunitaria vaccinica.

L'eterogeneità intercorrente tra i vari tipi di tumori e all’interno dei tumori stessi determina non pochi svantaggi che spiegano le risposte deludenti dei regimi chemioterapici, tutti in una certa misura citotossici.

Successivamente, l’immunoterapia ha rinvigorito il campo dell’oncoterapia.

L’epicentro vaccinico

Essendo l’epicentro di questa revisione, i vaccini a DNA mostrano i sorprendenti progressi tecnologici nei vaccini cosiddetti genetici. I vaccini a DNA possono essere somministrati attraverso varie vie, le migliori sono l’elettroporazione, la sonoporazione, il tatuaggio del DNA e la “pistola” genetica.

Il risultato terapeutico è che i vaccini a DNA offrono una migliore specificità e sicurezza causando meno effetti collaterali rispetto ad altre terapie non mirate . Tuttavia, i vaccini a DNA hanno espresso una scarsa immunogenicità, costituendo il loro principale ripiego.

Vaccini chimerici a DNA

Alcune ragioni responsabili della mancata approvazione dei vaccini a DNA contro il cancro sono la selezione degli antigeni bersaglio, i processi di formulazione dei vaccini e il superamento della questione della tolleranza biologica.

Per superare queste limitazioni, è stato introdotto il concetto innovativo di vaccini a DNA “chimerico” abili nell’opporsi alle cellule neoplastiche. Questo è un altro importante capitolo scientifico dal quale giungeranno presto proficue scoperte.

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